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接下来ღღღღ,干细胞竟然找到了“家”ღღღღ,这些造血干细胞并没有胡乱跑掉ღღღღ,而是紧密地聚集在 eVON 的血管周围ღღღღ,就像在真实骨髓里一样ღღღღ,在显微镜里它们依偎在血管壁旁边ღღღღ。
为了验证血管的作用ღღღღ,研究人员对比了有血管的 eVONღღღღ、没有血管的 eVON 和只有骨基质的 eONღღღღ。结果显示ღღღღ:有血管的 eVON 能够更好地维持造血干细胞的数量ღღღღ,并且能够促进髓系血细胞的生成ღღღღ。这说明骨髓里的血管不仅仅是一个管道ღღღღ,更是一个指导血细胞生产方向的重要信号源ღღღღ。
此外ღღღღ,上述种子依然保持强壮ღღღღ。研究中ღღღღ,那些在 eVON 里住了一周的造血干细胞ღღღღ,被研究人员提取出来并移植到存在免疫缺陷的小鼠体内ღღღღ。几周后ღღღღ,这些干细胞在小鼠骨髓里成功安家落户ღღღღ,并源源不断地分化出了所有种类的人类血细胞——红细胞k8凯发国际官网ღღღღ、白细胞和血小板ღღღღ,这说明它们在 eVON 中不仅存活了国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,而且功能完整ღღღღ。
研究人员还可以像玩开关一样调节这个系统ღღღღ:可以通过移除血管细胞ღღღღ,来研究没有血管时的造血情况ღღღღ;可以添加或者阻断特定的信号分子国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,比如阻断一个对于干细胞至关重要的信号ღღღღ,以此来观察造血是如何被影响的ღღღღ;可以改变血管生长因子的剂量ღღღღ,借此发现剂量太高会让血管长得一团糟就像血管瘤一样ღღღღ,通过此可以模拟某些白血病中血管的异常状态ღღღღ。
首先ღღღღ,它可以成为研究血癌的强大武器ღღღღ。急性髓系白血病等血癌ღღღღ,其癌细胞正是在骨髓这个巢穴中诞生和恶化的ღღღღ。癌细胞和健康的干细胞会劫持并改造这个微环境ღღღღ,让自己躲起来以便逃避化疗药物的追杀ღღღღ,这也是为何白血病容易复发的原因ღღღღ。而现在有了 eVON 这个完全由人类细胞构成ღღღღ、结构真实的巢穴模型ღღღღ,就能将病人的癌细胞种进去ღღღღ,实时观察它们是如何腐蚀和改造这个健康环境的ღღღღ。
同时ღღღღ,可以直接在 eVON 中测试各种新药或新型免疫疗法ღღღღ,看看它们是否能够有效地杀死癌细胞ღღღღ,以及是否能够修复或者保护健康的微环境ღღღღ。这将比在动物身上试验拥有更直接ღღღღ、更快速和更贴近人类情况的优势ღღღღ。
其次ღღღღ,eVON 可以成为个性化医疗和药物测试的平台ღღღღ。eVON 可以使用来自不同个体的干细胞来制造ღღღღ,这意味着未来或许可以为特定的病人定制他自己的骨髓模型ღღღღ。在给病人使用强力ღღღღ、但可能存在副作用的化疗方法或者新型药物之前ღღღღ,可以先在这个替身模型上做测试ღღღღ,以便提前预测疗效和毒性ღღღღ,实现个性化的精准医疗ღღღღ。
再次k8凯发国际官网ღღღღ,可以研究其他与骨髓相关的疾病ღღღღ。不只是血癌ღღღღ,其他许多疾病也和骨髓微环境有关ღღღღ。乳腺癌和前列腺癌等实体肿瘤也喜欢转移到骨骼ღღღღ。而 eVON 可被用于研究癌细胞是如何在骨髓里定居并破坏骨骼的ღღღღ。另外ღღღღ,像骨髓衰竭ღღღღ、某些贫血症甚至衰老过程ღღღღ,都可以使用 eVON 进行深入研究ღღღღ。
最后ღღღღ,eVON 是一个标准的生物反应器ღღღღ,它是在化学成分明确ღღღღ、无动物源成分的条件下生成的ღღღღ,这意味着它可以作为一个标准化的工具ღღღღ,促进相关研究领域的快速发展ღღღღ。
据了解ღღღღ,在我们的大腿骨或手臂骨里面ღღღღ,除了坚硬的骨头还有像海绵一样的小格子ღღღღ。这些格子便是骨髓ღღღღ,它是一个非常重要的生命工厂ღღღღ。骨髓每天会制造出几十亿个新的血细胞ღღღღ,红细胞负责运送氧气ღღღღ,白细胞帮助对抗病菌ღღღღ,血小板负责止血ღღღღ。没有这个生命工厂ღღღღ,人类就无法生存k8凯发国际官网ღღღღ。
这个生命工厂的核心区域也就是靠近骨头内壁的地方ღღღღ,叫做骨内膜微环境ღღღღ。它就像一个温馨的巢穴ღღღღ,保护和培育着造血干细胞这一最珍贵的种子ღღღღ。这些种子可以不断地自我更新ღღღღ,还能分化成为所有种类的血细胞ღღღღ,借此维持我们一生的血液供应ღღღღ。
当这个巢穴生病时比如得了血癌也就是白血病ღღღღ,或者当人类需要通过研究新药来对抗血液疾病时ღღღღ,人们遇到了这样一个难题ღღღღ:很难深入活人的骨头里去观察和研究这个巢穴ღღღღ。
以前只能用小鼠做实验ღღღღ,但是小鼠和人类的巢穴结构并不完全一样ღღღღ。要么就是使用一些简单的二维细胞进行培养ღღღღ,但是那就像在平地上研究森林ღღღღ,完全失去了森林的立体感和复杂性ღღღღ。
据了解ღღღღ,长期以来生物医学研究高度依赖动物模型ღღღღ。但动物毕竟不是人ღღღღ,即使与人类非常接近的灵长类动物ღღღღ,在一些关键调控机制上依然存在差异ღღღღ,同时动物实验还面临着伦理负担ღღღღ。
因此研究人员开始思考ღღღღ:与其不断扩大动物实验规模来研究人类疾病ღღღღ,不如尝试从源头上构建一个真正属于人类的国内一卡二卡三2020视频ღღღღ、可控且稳定的体外微环境体系ღღღღ,以此替代并减少动物实验的依赖ღღღღ。
为了打印 eVON 这块能够造血的人造骨头ღღღღ,研究人员运用了当前最前沿的几项生物技术国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,一步步地将这个梦想变为现实ღღღღ。
第一步ღღღღ,先得找到人类诱导多能干细胞(hiPSCღღღღ,Human Induced Pluripotent Stem Cells)这样一个万能种子ღღღღ。人类诱导多能干细胞ღღღღ,可以理解为一种被“重新唤醒”的细胞ღღღღ。它来源于人类皮肤ღღღღ、血液ღღღღ、尿液等容易获取的组织ღღღღ,通过一个重编程过程ღღღღ,让它回到类似于胚胎起点的状态ღღღღ,重新拥有分化成各种类型细胞的潜能ღღღღ。
它的核心优势是完全来自人体ღღღღ,因此本次研究可谓是“取之于人ღღღღ,用之于人”k8凯发国际官网ღღღღ,能够帮助人们理解正常的人体机制ღღღღ,并模拟疾病发展的过程ღღღღ。而人类诱导多能干细胞恰恰是本次研究的起点ღღღღ。
第二步ღღღღ,得引导种子进行生长ღღღღ。光有万能种子是远远不够的ღღღღ,还得告诉它们得变成什么ღღღღ。为此ღღღღ,研究人员设计了两条诱导路径ღღღღ:第一条路径是成骨路径ღღღღ,让干细胞先形成一团团的细胞球ღღღღ,然后在培养液中引导它们向成骨细胞发展ღღღღ,这些细胞球最后能在一种特殊的支架上形成矿化的骨质ღღღღ。第二条路径是成血管路径k8凯发国际官网ღღღღ,研究人员使用另一种培养液引导干细胞形成了富含血管内皮细胞的细胞球ღღღღ。
第三步ღღღღ,得搭建骨架和管网k8凯发国际官网ღღღღ。在此前类似研究之中ღღღღ,人们大多使用一种名为基质胶的东西来支撑细胞生长ღღღღ,但是它的成分比较复杂ღღღღ,而且来自于小鼠ღღღღ。为此ღღღღ,研究人员选择了一种更加接近人体天然骨骼的材料——多孔的羟基磷灰石ღღღღ。这种材料是人体骨骼的主要无机成分国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,就像真正的骨粉一样ღღღღ。它的多孔结构如同海绵一般ღღღღ,故能为细胞提供完美的“三维之家”ღღღღ,让细胞在里面自由地生长ღღღღ、迁移和互相交流ღღღღ。
第四步ღღღღ,得组装生命巢穴ღღღღ,也就是融合骨骼与血管ღღღღ。对于走完骨路径的细胞球种植球ღღღღ,研究人员把其种植在羟基磷灰石支架之上ღღღღ,让它们在里面生长并形成骨基质ღღღღ。然后ღღღღ,再把走完血管路径的细胞球也放进去k8凯发国际官网ღღღღ。当两种细胞在支架里共同成长两周之后国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,最终形成了完整的 eVONღღღღ。
在高倍显微镜下ღღღღ,研究人员看到 eVON 拥有复杂的血管网络国内一卡二卡三2020视频ღღღღ,这些血管由人类细胞构成ღღღღ,不仅有粗有细ღღღღ,甚至还能看到新生的血管尖端和窗孔结构ღღღღ,这和真实骨髓里的血管有着惊人的相似ღღღღ。
对于人类的真实血管来说ღღღღ,外面都包裹着周细胞ღღღღ,就像一层保护网一样ღღღღ。而 eVON 的血管外面也成功长出了这些细胞ღღღღ。eVON 的血管网络深深嵌入在一片由成骨细胞分泌的ღღღღ、富含钙质的骨基质之中ღღღღ,从而能够完美模拟骨内膜的环境ღღღღ。
更令人惊讶的是ღღღღ,研究人员还在这个人造系统中发现了交感神经纤维和巨噬细胞样细胞ღღღღ,这两者在人类真实的骨髓巢穴中扮演着调节造血和免疫的重要角色ღღღღ,而它们竟然在 eVON 中自发地出现了ღღღღ,说明这个系统是贴近现实的ღღღღ。
当然ღღღღ,这项研究还处于早期阶段ღღღღ。研究人员在论文中指出ღღღღ,目前的 eVON 模型主要是模拟了巢穴的基质部分ღღღღ,也就是主要模拟了骨头和血管等土壤ღღღღ。未来ღღღღ,研究人员希望仅仅使用 hiPSC 也能培养出来造血干细胞ღღღღ,实现从土壤到种子的完全人工化ღღღღ。
尽管如此ღღღღ,eVON 的问世毫无疑问是一个里程碑ღღღღ。它将以前只能在复杂生物体内观察的过程ღღღღ,搬到了实验室的培养皿里ღღღღ,从而得以揭秘血液的秘密ღღღღ,助力攻克可怕的疾病ღღღღ。
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